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近日，医学院遗传疾病四川省重点实验室张新军教授团队在生命科学领域高水平期刊《eLife》上发表了题为“Wnt induces FZD5/8 endocytosis and degradation and the involvement of RSPO-ZNRF3/RNF43 and DVL”的研究论文。该研究首次系统阐明了Wnt信号通路在受体层面存在一种新型的“自我刹车”机制，即Wnt配体能够特异性触发其受体FZD5/8的内吞与降解，从而实现对信号强度的精确调控。这一发现对理解胚胎发育、肿瘤发生及开发新的治疗策略具有重要意义。
Wnt信号通路是调控细胞命运与组织稳态的核心通路之一，其异常激活与多种癌症密切相关。尽管已知E3泛素连接酶ZNRF3/RNF43可负向调控该通路，但Wnt配体自身是否直接参与调控其受体稳定性，一直是领域内未解决的关键科学问题。本研究首次明确证实Wnt信号分子可特异性诱导受体FZD5和FZD8发生内吞，并最终在溶酶体中降解。进一步机制研究表明，该过程完全依赖于ZNRF3/RNF43的活性。尤为重要的是，研究揭示了Wnt信号能够直接促进FZD5与RNF43的相互作用，从而阐明了“配体触发降解”的分子基础。本研究提出一个创新的Wnt通路负反馈模型：当Wnt信号激活时，不仅启动下游信号传导，同时通过招募ZNRF3/RNF43，为激活状态的受体FZD5/8标记“降解信号”，从而防止信号过度激活，精确维持细胞稳态。这一过程类似“用后即焚”的精密自我调控机制。
该研究具有重要的理论价值与转化前景。ZNRF3/RNF43作为重要的肿瘤抑制因子，在多种癌症中存在突变。本研究为理解其突变导致Wnt信号持续激活、驱动肿瘤生长的机制提供了全新视角。同时，对RSPO作用机制的阐明，也为基于该通路的组织再生和干细胞治疗提供了新靶点。值得一提的是，同期发表于《Science Signaling》的独立研究也得出类似结论，共同验证了Wnt信号依赖性受体降解的重要性，进一步凸显了本研究的可靠性与前沿性。本研究工作得到国家自然科学基金等项目资助。我校医学院张新军教授为论文通讯作者，博士生罗栋、郑静与吕书凝为共同第一作者。
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编辑：王晓刚 / 审核：李果 / 发布：陈伟
