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　　长期以来，抑郁症为何容易反复发作，是困扰患者和医生的核心难题。许多患者即便从一次抑郁发作中康复，也常常在面临微小压力时再次陷入困境。传统观点认为神经可塑性在抑郁症中起关键作用，然而作为大脑“监察者”的小胶质细胞，更能敏锐捕捉和记录到脑内环境的细微变化，并对压力事件作出及时的感知与反应，其在抑郁复发中的作用不容忽视。11月18日，我校游自立教授、陈华富教授联合四川大学华西医院张伟教授团队在《Molecular Psychiatry》发表的题为“NLRP3-mediated trained immunity of microglia is involved in the recurrence-like episode of depressive disorders”的研究论文，揭示了抑郁症复发的潜在机制。该研究发现抑郁症的复发可能与大脑免疫细胞——小胶质细胞形成的“创伤记忆”有关，这一现象依赖于表观修饰介导的训练免疫途径。

图1. 论文快照

　　“训练免疫”是指机体的先天免疫细胞在经历过一次感染或刺激后，会变得“更警觉”，下次遇到类似情况时反应会变得更加猛烈和迅速。这项研究发现，大脑中负责免疫的小胶质细胞同样具备这种“记忆”能力。研究人员让小鼠经历一段时间的慢性压力，使其出现类似人类抑郁症的行为表现（如快感缺失、出现绝望行为等）。待小鼠从这次压力中恢复正常后，小鼠大脑海马区（与情绪和记忆密切相关的脑区）的小胶质细胞虽然看起来“平静”了，但其内部的基因“开关”却发生了持久的变化。这个“开关”是一种名为H3K4me3的表观遗传标记。它像一个书签，标记在促炎基因（特别是一个名为NLRP3的关键基因）上，使得这些基因的“阅读”权限始终保持开放状态。当这些被“训练”过的小鼠再次面对强度较低、正常情况下不会引发抑郁的压力时，由于NLRP3等基因的“开关”一直开着，小胶质细胞会迅速产生剧烈的炎症反应。这种过度的神经炎症会损害新神经细胞的生成，最终导致抑郁行为的快速复发。

图2. 小胶质细胞训练免疫参与抑郁症复发的机制

　　令人鼓舞的是使用药物抑制H3K4me3的形成，或通过基因技术精准降低小胶质细胞中的NLRP3表达，都成功阻止了小鼠抑郁的复发。这证明，通过抹除小胶质细胞的“创伤记忆”进而阻止抑郁症复发是可行的。这项研究首次清晰地揭示了“训练免疫”在抑郁症复发中扮演的关键角色。它解释了为什么一次严重的抑郁经历会让人变得脆弱，也为临床治疗提供了全新的思路。尽管从动物实验到人类临床应用仍有长路要走，但它无疑为研发抑郁症复发的预防与干预措施点燃了希望之光。

　　原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41249553/